自身免疫病有什么特点?自身免疫病是如何引发的?

来源:营养健康 日期:2018年09月08日 浏览(41)

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自身免疫病有什么特点?自身免疫病是如何引发的? 营养健康 第1张

说到“自身免疫病”,在10年前,大多数人可能只是在生物书上看到过这5个字。

而今,我们却越来越多地听到它的各种存在形式——乳糜泻、炎症性肠病、桥本氏甲状腺炎、1型糖尿病、类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、牛皮癣、自身免疫性慢性荨麻疹、干燥综合征……


预计在以后,我们还会更多地听到这些名字。


在过去30年里,在世界范围内,自身免疫病的患病率以平均每年12.5%的增长率在上升着;

与此同时,新发病的比率也在以每年19.1%的速度在迅猛增加。[1]

这大约相当于,每隔6年,自身免疫病的患者人数就要翻一翻……


当一个患者被确诊了某种自身免疫病,他往往会去查阅有关自己疾病的资料。

但不管是哪一种自身免疫病,他们几乎都会看到这些表述:

“病因尚不明确”,

“目前无法治愈”,

“治疗只能控制症状”

……


这些表述,似乎都在导向一个流行的观点:自身免疫病会保持发展,并逐步恶化。


但真的是这样吗?我们真的没有办法中止“自身免疫”吗?

为了回答这个问题,我们首先需要去了解各种自身免疫病背后的共同机制。

一、自身免疫病:
触发因素和驱动因素

所谓自身免疫病,简单的说,就是一类“存在自身抗体在攻击自身正常组织”的疾病。

这种“自残”的情况,就被称之为“自身免疫”。

如果把人体比作一个大家庭——其中的细胞就是家庭中的各个成员,

那么自身免疫的状况就是:自家人造武器打自家人。


一般而言,自身免疫的发生需要两种因素的作用,分别是触发因素(Triggers)和驱动因素(Drivers)


触发因素开启了自身免疫的大门。

这个时候,人体还并不一定会开始“自我攻击”;只不过,某些免疫细胞的“封印”被解锁了——它们拥有了“自我攻击”的能力。


而驱动因素,则会真正地促使“自残”的发生。

只要驱动因素存在,自身免疫就会被一直驱动着。长期的自身免疫会不断地损伤身体的组织,从而造成疾病的不断恶化。


在以往,人们对触发因素和驱动因素的理解是这样的:

触发因素是一些人体之外的因素,比如某些病毒的感染。这些外在因素会激活一些抗原呈递细胞(比如树突细胞)。


紧接着,这些抗原呈递细胞会把人体自身的蛋白质作为抗原,呈递给特定的T细胞。而当T细胞接收到自身抗原后,它们就具有了攻击自身组织的能力。


驱动因素呢,就是这些被呈递的自身抗原——也就是人体中本来就存在的组成部分。

正因为它们本来就是身体中存在的东西,所以是“源源不断”的,进而“自身免疫”也就会无休无止地进行。


在这个逻辑里,驱动因素是内在的。

这也就意味着,自身免疫病一旦被触发,就会一直被驱动,直到相应的组织被破坏殆尽。


但真的是这样吗?

自身免疫一旦开启就无法停止了吗?


如果你了解了乳糜泻,你就会发现驱动因素的开关很可能是我们可以掌控的。

二、从乳糜泻看自身免疫病

乳糜泻是一种自身免疫性肠病。

患者在进食小麦麸质后,会出现肠道的损伤;在持续摄入麸质时,小肠绒毛会出现萎缩,进而引起营养不良和一系列的症状。

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和其他自身免疫病一样,乳糜泻也具有自身免疫病的三个重要特征,分别是:

①存在易感基因、②存在自身抗体、③存在T细胞介导的“自残”行为。[2]


①易感基因

乳糜泻这种疾病和人类白细胞抗原系统(HLA)有着密切的关联。


HLA系统是一组基因,这组基因负责编码人类的“主要组织相容性复合体”(MHC)。

所谓MHC呢,是存在于一些细胞表面的蛋白质复合体;这些复合体与免疫系统密切相关。

在MHC蛋白分子有很多种类型,其中有一类分子叫做HLA-DQ(也被简称为DQ)。

HLA-DQ是由两条不同的蛋白质链构成的二聚体,其中一条叫α链,另一条叫β链。α链和β链分别由各自的基因进行编码。

而不同的α链和不同β链两两组合,就会形成不同的HLA-DQ复合体。

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图:HLA-DQ复合体,位于细胞表面


目前,HLA-DQ复合体共有8种类型,分别是HLA-DQ2、DQ3、DQ4、DQ5、DQ6、DQ7、DQ8,DQ9。


HLA-DQ复合体主要长在抗原呈递细胞(比如树突细胞)上。而抗原呈递细胞能通过HLA-DQ复合体与T细胞结合,从而将抗原传递给T细胞。

不同类型的HLA-DQ复合体能够传递不同类型的抗原。

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图:抗原呈递细胞上的HLA-DQ复合体与T细胞受体的结合

在乳糜泻患者中,要么会存在HLA-DQ2这种复合体(包含DQ2.5和DQ2.2两个子类),要么会存在HLA-DQ8。

只有这两种复合体才会向T细胞呈递麸质相关的抗原。

换句话说,如果你身体中没有携带HLA-DQ2或HLA-DQ8,那么你基本不会患上乳糜泻。


除了乳糜泻,1型糖尿病、桥本氏甲状腺炎和HLA-DQ类型的复合体也有着较强的关联。[3]


在HLA-DQ相关的基因之外,乳糜泻的其他易感基因和别的一些自身免疫病也是共有的——这些自身免疫病包括1型糖尿病类风湿性关节炎


这些共有的基因暗示着,乳糜泻和其他自身免疫病很可能有着共有的发病机制。


②自身抗体

产生自身抗体是许多自身免疫病的重要特征。


比如,桥本氏甲状腺炎中存在“抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)”和“抗甲状腺过氧化物酶抗体 (TPOAb)”;

类风湿性关节炎患者中存在“抗瓜氨酸肽抗体(ACPAs)”;

血管炎患者中存在“抗中性粒细胞胞质抗体(ANCAs)”。


而在处于发病期乳糜泻患者的身体中,存在针对2型转谷氨酰胺酶(TG2)的抗体。


TG2酶是人体中非常重要的一种酶;人体中几乎所有细胞都会产生或多或少的TG2酶;

它的作用也非常广泛,包括起到转氨作用、作为蛋白质的连接物、作为异构酶等等。

由于作用多样,它也被称为分子态的瑞士军刀。[4]

当麸质接触到TG2酶时,TG2酶会对麸质进行修饰,使其成为“脱酰胺基的麸质”。

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通常认为,在乳糜泻患者中,抗体攻击的TG2酶主要分布于小肠黏膜中。

但从理论上来说,抗体也可能会攻击其他任何地方的TG2酶。


③T细胞介导的自残行为

在乳糜泻患者中,受毁灭性打击的细胞主要是肠上皮细胞,而底层的基底膜细胞基本不受到损伤——这和在1型糖尿病是类似的。

在1型糖尿病中,受损的细胞主要是胰腺中的β胰岛细胞。


两种不同的自身免疫病的背后,都是特定的细胞受到打击。


为什么受损的仅仅的特定的细胞?

这主要是T细胞的特异性所致。


在乳糜泻中,存在有“上皮内的细胞毒素T细胞”,简称IE-CTLs。

IE-CTLs的表面上有一些特定的受体,而这些受体恰好能识别肠上皮细胞表面的受体蛋白。


如此一来,IE-CTLs就能识别自己人,并对自己人进行大肆残杀。

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而类似的情况也出现在了桥本氏甲状腺炎和自身免疫性肝炎中。[5][6]

三、自身免疫的停止

从上面你可以看到,乳糜泻和其他自身免疫病有着许多共同的特征。


不过,很多人还是喜欢把乳糜泻叫做“麸质过敏”——虽然其本质和IgE介导的过敏完全不同。


然而,乳糜泻和常见的过敏还是有着一个共同点。

那就是:排除了麸质后,病症就会中止。

换而言之,麸质是乳糜泻发病的一个必要的驱动因素


大多数乳糜泻患者只要排除麸质一段时间后(但一般也在半年以上),肠道的损伤就能够完全恢复。

但只要他们再次摄入麸质,这种损伤又会马上回来。


事实上,我们之前所说的针对TG2酶的抗体,以及残害肠上皮细胞的IE-CTLs都只有在麸质存在的时候才会出现。


为什么会这样?

因为在抗体和IE-CTLs细胞产生之前,还有一类特定的T细胞在产生作用。

这类T细胞有一个很长的名字,叫做:

限定HLA-DQ的针对麸质的CD4+T细胞。

“限定HLA-DQ”,意味着这类T细胞只接受具有HLA-DQ2和HLA-DQ8蛋白的抗原呈递细胞的抗原传递。

“针对麸质”,意味着这类T细胞能够识别麸质蛋白。

“CD4+”,则是这种T细胞表面所含的糖蛋白的类型。(通常分为CD4+和CD8+)

为方便起见,我们后下文中称这种T细胞为“针对麸质的T细胞”。


当乳糜泻患者吃下麸质后,麸质蛋白的片段会“骗过”小肠屏障的守卫,从而进入到肠道内部的固有层。

在固有层中,麸质在遇到TG2酶后,会发生脱酰胺基作用,形成“脱酰胺基的麸质”。

这种“脱酰胺基的麸质”看起来就像是坏蛋,因而会被树突细胞所捕获。

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在树突细胞逮捕“脱酰胺基的麸质”后,会将其呈递给“针对麸质的T细胞”。

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“针对麸质的T细胞”接受到相应抗原后就会被激活,并采取两个主要的措施。


第一是,激活一系列的免疫细胞,产生针对TG2的抗体和针对麸质蛋白的抗体——针对TG2的抗体就会进行自体的攻击。

第二是,激活IE-CTLs细胞——IE-CTLs就会开始对肠道上皮细胞进行杀戮。

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以上就是乳糜泻自身免疫的发生机理。

这一切灾难的导火索就是麸质。


也就是说,在乳糜泻的发生中,麸质是一个重要的驱动因素。

而排除了麸质,我们就可以停止“自身免疫”。


无论从基因上来看,还是从机制上来看,乳糜泻和许多自身免疫病都有着非常多的共性。

而对于乳糜泻,麸质是一个外在的驱动因素。

排除了麸质,也就中止了“自身免疫”。

那么,其他的自身免疫病会不会也有这样的外部因素?


如果乳糜泻不是特殊的,那答案很可能就是肯定的。

这也就意味着,许多自身免疫病或许都是可以控制,甚至被中止的。


其中的关键,就是去找到那些外部因素。

四、外部因素会是什么?

目前唯一确定的就是,麸质是乳糜泻的驱动因素。


那么,麸质是否会驱动其他自身免疫病?

不清楚。

我们了解的是,乳糜泻、1型糖尿病、桥本氏甲状腺炎,这三者是高度重叠的。

也就是说,当一个人患上了其中一种自身免疫病,他或她也就有较高的概率患上另外的两种……


除了麸质,是否有其他的膳食因素也会驱动自身免疫病?

不清楚。其他谷物、乳制品、豆类和各种添加剂是被怀疑的对象。也确实有不少人表示,他们从SCD饮食和AIP饮食这类特定的饮食方案中得到了改善。

一些营养元素的缺乏也可能驱动着自身免疫病,特别是维生素D、硒和镁。[7][8]


除了饮食,是否还有其他因素可能驱动着自身免疫病?

在炎症性肠病和类风湿性关节炎的研究中发现,特定肠道微生物的存在或缺失可能是一个因素。

粪菌移植在炎症性肠病中的成功应用,也暗示着菌群的作用。

一些寄生虫的消失(如囊芽原虫)也可能影响着自身免疫的发生,但很可能也是通过菌群起间接作用的。[9]

至于环境毒素、压力、睡眠状况会不会有影响?

答案依然不清楚,但我相信这些因素也扮演着一定的角色。

木森说


自身免疫病分为触发因素和驱动因素。

只有当驱动因素存在时,自身免疫才会保持进行。

如果我们控制了驱动因素,那也就控制了自身免疫病的发生。


乳糜泻的例子告诉我们,自身免疫病的驱动因素很可能是外在的

——也就是我们容易掌控的。


这些驱动因素会是什么?科学尚未给出明确的答案。

但根据现有的证据,我们可以做出一些猜测。

这些因素可能包括食物、营养状况、肠道微生物、环境毒素、压力以及睡眠……


尽管仍有那么多的“不清楚”,但我们至少有理由相信,驱动因素的一些开关就在我们自己手里

——可能在于饮食,也可能在于生活方式。

而我们自己,就可以做出改变。

-END-

参考文献:

[1] Lerner, A., Jeremias, P., & Matthias, T. (2015). The World Incidence and Prevalence of Autoimmune Diseases is Increasing. International Journal of Celiac Disease, 3(4), 151-155.

[2] Sollid, L. M., & Jabri, B. (2013). Triggers and drivers of autoimmunity: lessons from coeliac disease. Nature Reviews Immunology, 13(4), 294-302.

[3] Chng, C. L., Jones, M. K., & Kingham, J. G. (2007). Celiac Disease and Autoimmune Thyroid Disease. Clinical Medicine & Research, 5(3), 184-192.

[4] Gundemir, S., Colak, G., Tucholski, J., & Johnson, G. V. (2012). Transglutaminase 2: A Molecular Swiss Army Knife. Biochimica et Biophysica Acta, 1823(2), 406-419.

[5] Lapierre, P., & Lamarre, A. (2015). Regulatory T Cells in Autoimmune and Viral Chronic Hepatitis. Clinical & Developmental Immunology,, 479703-479703.

[6] Chistiakov, D. A. (2005). Immunogenetics of Hashimoto's thyroiditis. Journal of Autoimmune Diseases, 2(1), 1-21.

[7]Schmitz, K., Barthelmes, J., Stolz, L., Beyer, S., Diehl, O., & Tegeder, I. (2015). “Disease modifying nutricals” for multiple sclerosis. Pharmacology & Therapeutics,, 85-113.

[8]Wang, K., Wei, H., Zhang, W., Li, Z., Ding, L., Yu, T., ... & Zhu, M. (2018). Severely low serum magnesium is associated with increased risks of positive anti-thyroglobulin antibody and hypothyroidism: A cross-sectional study. Scientific Reports, 8(1).

[9]Raul, T., Samuel, C., Clara, C.,... & Jeroen, R. (2018)Population-level analysis of Blastocystis subtype prevalence and variation in the human gut microbiota. Gut Published Online First: 31 August 2018.

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